Tasigna 200mg Novartis, 28 viên

Thành phần

• Nilotinib: 200mg

Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán.
• Điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc trên bệnh nhân người lớn kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất với một trị liệu trước đó bao gồm cả imatinib.

Liều dùng

Việc điều trị với Tasigna nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn.

Tasigna có thể được dùng kết hợp với các yếu tố tăng tạo máu như erythropoietin hoặc G-CSF nếu có chỉ định lâm sàng. Tasigna có thể được dùng cùng với hydroxyurea hoặc anagrelide nếu có chỉ định lâm sàng.

Theo dõi đáp ứng với Tasigna ở những bệnh nhân Ph+CML nên được tiến hành thường xuyên và khi có điều chỉnh liệu pháp điều trị, để xác định đáp ứng dưới mức tối ưu, việc mất đáp ứng với điều trị, việc bệnh nhân tuân thủ kém, hoặc tương tác thuốc-thuốc có thể xảy ra. Kết quả theo dõi sẽ hướng dẫn cách xử trí CML thích hợp.

Nhóm bệnh nhân chung:

• Liều dùng ở bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán: Liều Tasigna được khuyến cáo là 300mg, 2 lần/ngày. Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân.
• Liều dùng ở bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính và Ph+ CML giai đoạn tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất với một trị liệu trước đó bao gồm cả imatinib: Liều Tasigna được khuyến cáo là 400mg, 2 lần/ngày. Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân.
• Các khuyến cáo theo dõi và điều chỉnh liều lượng: Cần kiểm tra điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và kiểm tra lặp lại sau 7 ngày và theo chỉ định trên lâm sàng. Hạ kali hoặc magnesi máu cần được điều chỉnh trước khi dùng Tasigna và cần định kỳ kiểm tra nồng độ kali và magnesi máu trong quá trình điều trị, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ bất thường về điện giải.
• Đã có báo cáo tăng nồng độ cholesterol máu toàn phần khi điều trị với Tasigna. Việc xác định các chỉ số lipid máu nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna, và tiến hành đánh giá vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau khi khởi đầu điều trị và ít nhất mỗi năm một lần trong quá trình điều trị kéo dài.
• Đã có báo cáo tăng nồng độ glucose máu khi điều trị với Tasigna. Việc đánh giá nồng độ glucose máu nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
• Do có thể xảy ra Hội chứng ly giải khối u (TLS), khuyến cáo nên điều chỉnh sự mất nước có ý nghĩa lâm sàng và điều trị nồng độ acid uric cao trước khi bắt đầu điều trị bằng Tasigna.
• Có thể cần phải ngừng tạm thời và/hoặc giảm liều Tasigna cho các trường hợp độc tính về huyết học (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu) không liên quan với bệnh bạch cầu hiện có (xem bảng 8).

Nếu xảy ra độc tính không phải về huyết học mức độ vừa hoặc nặng có ý nghĩa lâm sàng, phải ngừng dùng thuốc và có thể điều trị trở lại với liều 400 mg, 1 lần/ngày một khi độc tính đã được xử trí. Nếu thích hợp trên lâm sàng, nên xem xét tăng trở lại liều 300 mg (bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán) hoặc 400 mg (bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp), 2 lần/ngày.

Tăng lipase huyết thanh: Đối với trường hợp tăng lipase độ 3 đến độ 4, giảm liều xuống 400 mg/ngày hoặc ngưng dùng thuốc. Cần kiểm tra nồng độ lipase hàng tháng hoặc theo chỉ định lâm sàng.

Tăng bilirubin và các transaminase gan: Đối với trường hợp tăng bilirubin hoặc tăng transaminase gan độ 3 đến độ 4, giảm liều xuống 400 mg 1 lần/ngày hoặc tạm ngưng dùng thuốc. Cần kiểm tra nồng độ bilirubin và các transaminase gan hàng tháng hoặc theo chỉ định lâm sàng.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

• Bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi): Chưa có các nghiên cứu về an toàn và hiệu quả trên trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi.
• Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi): Khoảng 12% đến 30% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng (Bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán và bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính hoặc tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp) từ 65 tuổi trở lên. Không quan sát thấy sự khác biệt lớn về độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân ≥65 tuổi so với người lớn từ 18 đến 65 tuổi.
• Bệnh nhân suy thận: Chưa có các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên bệnh nhân bị suy chức năng thận. Các nghiên cứu lâm sàng đã loại trừ những bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh cao hơn 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.
• Vì Tasigna và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận, nên không dự đoán được sự giảm độ thanh thải toàn phần của cơ thể ở bệnh nhân bị suy thận.
• Bệnh nhân suy gan: Suy gan có ảnh hưởng vừa phải đến dược động học của Tasigna. Không cần điều chỉnh liều lượng ở những bệnh nhân suy gan, nhưng cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân này
• Rối loạn về tim: Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân bị bệnh tim không kiểm soát hoặc bệnh tim nặng bao gồm mới bị nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định hoặc nhịp tim chậm có ý nghĩa lâm sàng đã bị loại trừ.
• Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân bị các rối loạn tim có ý nghĩa lâm sàng.

Cách dùng

• Tasigna được dùng 2 lần/ngày, cách nhau khoảng 12 giờ và không được dùng cùng thức ăn. Nên nuốt cả viên với nước. Không nên dùng thức ăn ít nhất 2 giờ trước khi uống thuốc và không nên dùng thêm thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc.
• Với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên thuốc, có thể pha bột của viên thuốc với một thìa cà phê táo nghiền nhuyễn (táo nguyên chất) và cần dùng ngay. Không dùng hơn 1 thìa cà phê táo nghiền nhuyễn và không dùng thức ăn khác ngoài táo nghiền nhuyễn.
• Nếu quên dùng một liều, bệnh nhân không được dùng thêm 1 liều bổ sung mà phải dùng liều kế tiếp đã được kê đơn như thường lệ.

Quá liều

• Các báo cáo riêng lẻ về dùng quá liều Tasigna đã được báo cáo, không có số lượng cụ thể Tasigna dùng cùng với rượu và các thuốc khác. Các biến cố bao gồm giảm bạch cầu trung tính, nôn và ngủ gà. Không có những thay đổi về điện tâm đồ hoặc độc tính với gan được báo cáo. Các biểu hiện này có hồi phục.

Cách xử lý:

• Khi có biến cố của quá liều, cần theo dõi bệnh nhân và tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Tasigna được chống chỉ định với bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với Tasigna hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tóm tắt về dữ liệu an toàn: Dữ liệu được mô tả dưới đây thể hiện sự phơi nhiễm với Tasigna của tổng số 717 bệnh nhân từ một nghiên cứu giai đoạn III ngẫu nhiên ở các bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán được điều trị với liều khuyến cáo 300 mg x 2 lần/ngày (n=279) và từ một nghiên cứu pha II, đa trung tâm, nhãn mở trên bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính (n=321) và giai đoạn tăng tốc (n=137) kháng lại hoặc không dung nạp imatinib được điều trị với liều khuyến cáo 400 mg x 2 lần/ngày.

Bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán: Khoảng thời gian phơi nhiễm trung vị là 60,5 tháng (khoảng 0,1-70,8 tháng).

Các phản ứng bất lợi của thuốc không thuộc huyết học thường gặp nhất (≥10%) là ban, ngứa, đau đầu, buồn nôn, mệt mỏi, rụng tóc, đau cơ và đau vùng bụng trên. Hầu hết các phản ứng bất lợi của thuốc này ở mức độ nhẹ đến trung bình. Táo bón, khô da, suy nhược, co thắt cơ, tiêu chảy, đau khớp, đau bụng, buồn nôn, phù ngoại biên ít gặp hơn (<10% và ≥5%) và ở mức độ nhẹ đến trung bình, có thể kiểm soát được và thường không yêu cầu phải giảm liều.

Các độc tính huyết học do điều trị bao gồm suy tủy xương: giảm tiểu cầu (18%), giảm bạch cầu trung tính (15%), và thiếu máu (8%). Các phản ứng bất lợi về sinh hóa bao gồm tăng alanin aminotransferase (24%), bilirubin huyết cao (16%), tăng aspartat aminotransferase (12%), tăng lipase (11%), tăng bilirubin huyết (10%), tăng đường huyết (4%), tăng cholesterol máu (3%) và tăng triglycerid máu (<1%). Tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim, do bất kỳ nguyên nhân nào, xảy ra lần lượt ở 2% và <1% số bệnh nhân dùng 300 mg Tasigna, 2 lần/ngày. Đã có báo cáo về xuất huyết dạ dày-ruột, không kể đến tính nhân quả, ở 3% số bệnh nhân này.

Sự thay đổi khoảng QTcF trung bình theo thời gian so với mức ban đầu ở trạng thái ổn định là 6 miligiây. Không có bệnh nhân ở bất kỳ nhóm điều trị với Tasigna nào có QTcF tuyệt đối >500 miligiây. Khoảng QTcF tăng so với mức ban đầu vượt quá 60 miligiây được quan sát thấy ở <1% bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu. Không quan sát thấy các trường hợp đột tử hoặc các cơn xoắn đỉnh (thoáng qua hoặc kéo dài). Không quan sát thấy sự giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) so với ban đầu ở bất kỳ thời điểm điều trị nào. Không có bệnh nhân nào có LVEF <45% trong suốt quá trình điều trị hoặc LVEF giảm tuyệt đối hơn 15%.

Ngưng sử dụng thuốc do các phản ứng bất lợi của thuốc được quan sát thấy ở 10% số bệnh nhân.

Bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib: Các dữ liệu được mô tả dưới đây thể hiện sự phơi nhiễm Tasigna ở 458 bệnh nhân trong một nghiên cứu giai đoạn II đa trung tâm, nhãn mở trên bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính (n=321) và giai đoạn tăng tốc (n=137) kháng lại hoặc không dung nạp imatinib được điều trị với liều khuyến cáo 400 mg, 2 lần/ngày.

Phản ứng bất lợi của thuốc không thuộc huyết học thường gặp nhất (≥10%) là ban, ngứa, buồn nôn, mệt mỏi, nhức đầu, nôn, đau cơ, táo bón và tiêu chảy. Hầu hết những phản ứng bất lợi này ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Rụng tóc, co thắt cơ, giảm thèm ăn, đau khớp, đau bụng, đau xương, phù ngoại biên, suy nhược, đau bụng trên, da khô, ban đỏ và đau ở chi thường ít gặp hơn (<10% và ≥5%) và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (độ 1 hoặc 2). Ngưng sử dụng thuốc do các phản ứng bất lợi của thuốc được quan sát thấy ở 16% số bệnh nhân mạn tính và 10% ở bệnh nhân tăng tốc.

Các độc tính huyết học do điều trị bao gồm ức chế tủy xương: giảm tiểu cầu (31%), giảm bạch cầu trung tính (17%), và thiếu máu (14%). Tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim cũng như các biến chứng do giữ nước xảy ra ở <1% số bệnh nhân dùng Tasigna. Đã quan sát thấy suy tim ở <1% số bệnh nhân. Xuất huyết hệ tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương được báo cáo lần lượt là 1% và <1% số bệnh nhân.

Đã quan sát thấy khoảng QTcF vượt quá 500 miligiây ở <1% bệnh nhân. Không quan sát thấy các cơn xoắn đỉnh (Torsade de Pointes) (thoáng qua hoặc kéo dài).

Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất trong các nghiên cứu lâm sàng của Tasigna: Các phản ứng bất lợi không phải huyết học (không kể các bất thường về xét nghiệm) được báo cáo ít nhất là 5% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna được biểu thị ở Bảng 11. Các phản ứng bất lợi được liệt kê theo thứ tự về tần suất, đầu tiên là thường gặp nhất, chính xác đến 1 số thập phân cho các tỉ lệ phần trăm và quy ước sau: rất thường gặp (≥1/10) hoặc thường gặp (≥1/100 đến <1/10). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna với tần suất ít hơn 5%. Đối với các bất thường xét nghiệm, các phản ứng bất lợi rất thường gặp (≥1/10) không thể hiện trong Bảng 9 cũng được báo cáo. Những phản ứng bất lợi này dựa vào sự liên quan trên lâm sàng và được liệt kê theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần trong mỗi nhóm theo quy ước sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1000 đến <1/100), không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có).

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng:

• Thường gặp: viêm nang lông, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (bao gồm viêm họng, viêm mũi họng, viêm mũi).
• Ít gặp: viêm phổi, nhiễm trùng đường tiểu, viêm dạ dày-ruột, viêm phế quản, nhiễm Herpes, bệnh nấm Candida (bao gồm bệnh nấm Candida miệng).
• Không rõ: nhiễm trùng huyết, áp-xe dưới da, áp-xe hậu môn, nhọt, bệnh nấm kẽ chân, tái hoạt hóa viêm gan B.

U tân sinh lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm nang và polyp):

• Thường gặp: u nhú da.
• Không rõ: u nhú ở miệng, paraprotein huyết.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết:

• Thường gặp: giảm bạch cầu, tăng bạch cầu eosin, giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm toàn thể huyết cầu, giảm lympho bào.
• Không rõ: tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu.

Rối loạn hệ thống miễn dịch:

• Không rõ: quá mẫn.

Rối loạn nội tiết:

• Ít gặp: tăng năng tuyến giáp, thiểu năng tuyến giáp.
• Không rõ: tăng năng tuyến cận giáp thứ phát, viêm tuyến giáp.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

• Rất thường gặp: hạ phosphat huyết (bao gồm giảm phospho máu).
• Thường gặp: mất cân bằng điện giải (bao gồm: hạ magnesi huyết, tăng kali huyết, hạ kali huyết, hạ natri huyết, hạ calci huyết, tăng calci huyết, tăng phosphat huyết), đái tháo đường, tăng đường huyết, tăng cholesterol huyết, tăng lipid máu, tăng triglycerid máu.
• Ít gặp: mất nước, tăng thèm ăn, bệnh gout, rối loạn lipid máu.
• Không rõ: tăng acid uric huyết, hạ đường huyết.

Rối loạn về tâm thần:

• Thường gặp: trầm cảm, mất ngủ, lo âu.
• Không rõ: mất định hướng, tình trạng lú lẫn, mất trí nhớ, bồn chồn.

Rối loạn hệ thần kinh:

• Thường gặp: chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên, giảm cảm giác, dị cảm.
• Ít gặp: xuất huyết nội sọ, đột quỵ thiếu máu cục bộ, cơn thoáng thiếu máu não, nhồi máu não, đau nửa đầu (migraine), mất ý thức (bao gồm ngất), run, rối loạn sự chú ý, tăng cảm giác.
• Không rõ: tai biến mạch máu não, phù não, viêm thần kinh thị giác, ngủ gà, rối loạn cảm giác, hội chứng bồn chồn chân.

Rối loạn về mắt:

• Thường gặp: xuất huyết ở mắt, phù quanh hốc mắt, ngứa mắt, viêm kết mạc, khô mắt (bao gồm xerophthalmia).
• Ít gặp: suy giảm tầm nhìn, nhìn mờ, xuất huyết kết mạc, giảm thị lực, phù nề mí mắt, lóa mắt, sung huyết (củng mạc, kết mạc, mắt), kích ứng mắt.
• Không rõ: phù gai thị, bệnh màng mạch-võng mạc, song thị, sợ ánh sáng, sưng mắt, viêm bờ mi, đau mắt, viêm kết mạc dị ứng, bệnh bề mặt mắt.

Rối loạn tai và mê đạo:

• Thường gặp: chóng mặt.
• Không rõ: giảm thính giác, đau tai, ù tai.

Rối loạn về tim:

• Thường gặp: đau thắt ngực, loạn nhịp tim (bao gồm block nhĩ thất, cuồng động tim, ngoại tâm thu, nhịp tim nhanh, rung nhĩ, chậm nhịp tim), đánh trống ngực, khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ.
• Ít gặp: suy tim, nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch vành, âm thổi ở tim, tràn dịch màng ngoài tim, tím tái.
• Không rõ: rối loạn chức năng tâm thất, viêm màng ngoài tim, giảm phân suất tống máu.

Rối loạn về mạch:

• Thường gặp: tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, hẹp động mạch ngoại biên.
• Ít gặp: cơn tăng huyết áp, tắc động mạch ngoại vi, đau cách hồi, hẹp động mạch ở chi, tụ máu, xơ cứng động mạch.
• Không rõ: xuất huyết gây sốc, hạ huyết áp, huyết khối.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

• Thường gặp: khó thở, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam, ho, khó phát âm.
• Ít gặp: phù phổi, tràn dịch màng phổi, bệnh phổi mô kẽ, đau màng phổi, viêm màng phổi, đau họng-thanh quản, kích thích họng.
• Không rõ: tăng áp phổi, thở khò khè, đau hầu họng.

Rối loạn tiêu hóa:

• Thường gặp: viêm tụy, khó chịu ở bụng, chướng bụng, khó tiêu, rối loạn vị giác, đầy hơi.
• Ít gặp: xuất huyết dạ dày ruột, đi cầu phân đen, loét miệng, trào ngược dạ dày-thực quản, viêm dạ dày, đau thực quản, khô miệng, răng nhạy cảm.
• Không rõ: thủng ổ loét dạ dày ruột, xuất huyết sau phúc mạc, nôn ra máu, loét dạ dày, viêm loét thực quản, tắc ruột không hoàn toàn, viêm tiểu-kết tràng, trĩ, thoát vị khe thực quản, xuất huyết trực tràng, viêm nướu.

Rối loạn gan mật:

• Rất thường gặp: tăng bilirubin huyết (bao gồm tăng bilirubin máu).
• Thường gặp: chức năng gan bất thường.
• Ít gặp: nhiễm độc gan, viêm gan nhiễm độc, vàng da.
• Không rõ: ứ mật, gan to.

Rối loạn da và mô dưới da:

• Thường gặp: đổ mồ hôi về đêm, chàm, mề đay, tăng tiết mồ hôi, bầm, mụn trứng cá, viêm da (bao gồm viêm da dị ứng, viêm da tróc vảy và viêm da dạng mụn trứng cá).
• Ít gặp: phát ban tróc vảy, phát ban do thuốc, đau da, bầm máu, mặt sưng.
• Không rõ: hồng ban nút, ban đỏ đa dạng, loét da, hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay và chân, chấm xuất huyết, nhạy cảm ánh sáng, bóng nước, nang da, tăng sản bã nhờn, teo da, rối loạn sắc tố da, tróc da, tăng sắc tố mô da, phì đại da, dày sừng, vảy nến.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết:

• Thường gặp: đau cơ xương lồng ngực, đau cơ xương, đau lưng, đau mạng sườn, đau cổ, yếu cơ.
• Ít gặp: cứng cơ xương, sưng khớp.
• Không rõ: viêm khớp.

Rối loạn thận và tiết niệu:

• Thường gặp: tiểu rát.
• Ít gặp: khó tiểu, tiểu gấp, tiểu đêm.
• Không rõ: suy thận, tiểu máu, tiểu không tự chủ, tiểu màu sắc bất thường.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú:

• Ít gặp: đau vú, chứng vú to ở đàn ông, rối loạn cương dương.
• Không rõ: vú cứng, rong kinh, sưng núm vú.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc:

• Thường gặp: đau ngực (bao gồm đau ngực không do tim), đau, sốt, khó chịu ở ngực, khó chịu.
• Ít gặp: phù mặt, phù theo trọng lực, bệnh giống cúm, ớn lạnh, cảm giác nhiệt độ cơ thể thay đổi (bao gồm cảm giác nóng, cảm giác lạnh).
• Không rõ: phù khu trú.

Xét nghiệm:

• Rất thường gặp: tăng alanin aminotransferase, tăng aspartat aminotransferase, tăng lipase, tăng lipoprotein cholesterol (bao gồm lipoprotein tỷ trọng cao và tỷ trọng thấp), tăng cholesterol toàn phần, tăng triglycerid máu.
• Thường gặp: giảm hemoglobin, tăng amylase máu, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng creatinine phosphokinase trong máu, sút cân, tăng cân, tăng insulin, giảm globulin.
• Ít gặp: tăng lactate dehydrogenase máu, giảm glucose máu, tăng urê máu.
• Không rõ: tăng troponin, tăng bilirubin không liên hợp trong máu, giảm insulin máu, giảm insulin C-peptid, tăng hormon tuyến cận giáp trong máu.

Các bất thường có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc nghiêm trọng về trị số xét nghiệm huyết học hoặc sinh hóa thông thường được trình bày ở Bảng 12:

Ngưng điều trị ở bệnh nhân Ph+ CML-CP đã đạt đáp ứng phân tử sâu lâu dài: Sau khi ngưng điều trị bằng Tasigna trong khuôn khổ cố gắng đạt lui bênh không cần điều trị, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng về cơ xương thường xuyên hơn so với trước khi ngưng điều trị, như đau cơ, đau chi, đau khớp, đau xương, đau cột sống hoặc đau cơ xương.

Đột tử: Đã có báo cáo về một số ít các trường hợp (0,1 đến 1%) đột tử trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna và/hoặc các chương trình tiếp cận thuốc mở rộng ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib mà có tiền sử bệnh tim hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch cao.

Kinh nghiệm hậu mãi: Các phản ứng bất lợi sau đây có được từ kinh nghiệm hậu mãi với Tasigna thông qua các báo cáo trường hợp tự phát, y văn, các chương trình sử dụng thuốc mở rộng, các nghiên cứu lâm sàng khác ngoài các thử nghiệm đăng ký toàn cầu. Bởi vì những phản ứng này được báo cáo một cách tình nguyện từ một dân số có qui mô không rõ, nên không thể luôn ước tính được tần suất của nó hoặc thiết lập một mối quan hệ nhân quả với việc dùng nilotinib.

Tần suất hiếm gặp: trường hợp của hội chứng ly giải khối u đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Tasigna.

Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ: Việc báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi thuốc được cấp phép là quan trọng. Điều này giúp tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia chăm sóc y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào thông qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

• Tasigna là một chất chuyển hóa chính qua gan và cũng là cơ chất của hệ bơm xuất bào P-glycoprotein (P-gp), bởi vậy sự hấp thu và thải trừ sau quá trình hấp thu toàn thân Tasigna có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác động lên CYP3A4 và/hoặc P-gp.
• Những thuốc có thể làm tăng nồng độ Tasigna trong huyết thanh: Trong một nghiên cứu pha I của Tasigna, dùng đồng thời với imatinib (là một cơ chất P-gp và CYP3A4), cả 2 thuốc có tác động ức chế nhẹ lên CYP3A4 và/hoặc P-gp. Khi 2 thuốc được dùng đồng thời, AUC của imatinib tăng từ 18% đến 39% và AUC của Tasigna tăng từ 18% đến 40%.
• Sinh khả dụng của Tasigna ở người khỏe mạnh tăng gấp 3 lần khi được dùng phối hợp với ketoconazole là chất ức chế mạnh CYP3A4. Vì vậy nên tránh điều trị đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn như ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin), liên quan đến sự kéo dài khoảng QT). Nên xem xét các thuốc khác dùng đồng thời thay thế mà không gây ức chế hoặc ức chế tối thiểu CYP3A4.
• Những thuốc có thể làm giảm nồng độ Tasigna trong huyết thanh: Ở những đối tượng khỏe mạnh dùng rifampicin là chất cảm ứng CYP3A4, với liều 600 mg/ngày trong 12 ngày, nồng độ toàn thân (AUC) với Tasigna giảm xuống khoảng 80%.
• Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa Tasigna và do đó làm giảm nồng độ Tasigna trong huyết tương. Dùng đồng thời các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital và cỏ St. John’s) có thể làm giảm nồng độ tồn lưu Tasigna. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng các chất cảm ứng CYP3A4, nên xem xét dùng thay thế các thuốc có ít khả năng gây cảm ứng enzym.
• Độ tan của Tasigna phụ thuộc vào pH, độ tan giảm khi pH tăng. Ở những người khỏe mạnh dùng esomeprazole liều 40 mg x 1 lần/ngày trong 5 ngày, pH dạ dày tăng lên đáng kể, nhưng hấp thu của Tasigna chỉ giảm ở mức vừa phải (Cmax giảm 27% và AUC0-∞ giảm 34%). Khi cần, có thể dùng Tasigna cùng với esomeprazole hoặc các thuốc ức chế bơm proton khác.
• Ở những đối tượng khỏe mạnh, không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa về dược động học của Tasigna khi dùng liều đơn 400 mg Tasigna sau 10 tiếng hoặc 2 tiếng trước khi dùng famotidine. Vì thế, khi cần dùng đồng thời một thuốc kháng H2, nên dùng khoảng 10 tiếng trước và khoảng 2 tiếng sau khi dùng Tasigna.
• Trong cùng một nghiên cứu như trên, dùng thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd/magnesi hydroxyd/simethicone) 2 tiếng trước hoặc sau khi dùng liều đơn 400 mg Tasigna, cũng không làm thay đổi dược động học của Tasigna. Vì thế, nếu cần thiết, nên dùng thuốc kháng acid khoảng 2 tiếng trước hoặc 2 tiếng sau khi dùng Tasigna.
• Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ toàn thân do Tasigna: Tasigna được xác định là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và CYP2D6 và UGT1A trên in vitro, với giá trị Ki là thấp nhất với CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
• Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính dùng Tasigna 400mg ngày hai lần trong 12 ngày, làm tăng nồng độ toàn thân của midazolam dạng uống (một cơ chất của CYP3A4) lên 2,6 lần. Tasigna là một chất ức chế CYP3A4 trung bình. Kết quả là nồng độ toàn thân của các thuốc chuyển hóa chính qua CYP3A4 (ví dụ như chất ức chế HMG CoA reductase) có thể tăng lên khi dùng đồng thời với Tasigna. Có thể cần giám sát và điều chỉnh liều thích hợp cho các thuốc là cơ chất của CYP3A4 và có cửa sổ điều trị hẹp (bao gồm nhưng không giới hạn với alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus và tacrolimus) khi dùng đồng thời với Tasigna.
• Ở những người khỏe mạnh, Tasigna ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng không làm thay đổi dược động học hoặc dược lực học của warfarin, một cơ chất nhạy cảm với CYP2C9. Tasigna có thể được dùng đồng thời với warfarin mà không làm tăng tác dụng chống đông máu.
• Các thuốc chống loạn nhịp và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT: Cần tránh sử dụng đồng thời Tasigna cùng với các thuốc chống loạn nhịp (bao gồm, nhưng không giới hạn, như amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine và sotalol) và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT (bao gồm, nhưng không giới hạn, như chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, moxifloxacin, bepridil và pimozide).
• Tương tác với thức ăn: Sự hấp thu và sinh khả dụng của Tasigna tăng nếu được dùng cùng với thức ăn, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn.
• Nên luôn tránh dùng nước bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4 ở bất kỳ thời điểm nào.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

• Ức chế tủy: Điều trị bằng Tasigna thường liên quan với giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu (Tiêu chuẩn độc tính thông thường theo Viện Ung thư quốc gia – NCI CTC độ 3/4). Thường gặp hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn kháng hoặc không dung nạp imatinib và đặc biệt ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn trong giai đoạn tăng tốc. Cần phải tiến hành kiểm tra công thức máu toàn phần 2 tuần 1 lần trong 2 tháng đầu điều trị và sau đó hàng tháng, hoặc khi được chỉ định trên lâm sàng. Ức chế tủy thường có thể hồi phục được và thường được xử trí bằng cách tạm thời ngừng dùng Tasigna hoặc giảm liều.
• Kéo dài khoảng QT: Tasigna được thấy là làm kéo dài sự tái cực tâm thất của tim bằng việc đo khoảng QT trên điện tâm đồ bề mặt theo cách thức phụ thuộc vào nồng độ.
• Trong một nghiên cứu pha III trên bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán dùng liều 300 mg x 2 lần/ngày, sự thay đổi khoảng QTcF trung bình theo thời gian so với mức ban đầu ở trạng thái ổn định là 6 miligiây. Không có bệnh nhân nào có QTcF lớn hơn 480 miligiây. Không quan sát thấy có các cơn xoắn đỉnh.
• Trong một nghiên cứu pha II trên bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn đề kháng và không dung nạp imatinib, giai đoạn mạn tính và tăng tốc, dùng liều Tasigna 400mg x 2 lần/ngày, sự thay đổi so với mức ban đầu của khoảng QTcF trung bình theo thời gian ở trạng thái ổn định lần lượt là 5 và 8 miligiây. Đã quan sát thấy QTcF >500 miligiây ở <1% của số bệnh nhân này. Không quan sát thấy có các cơn xoắn đỉnh trong các nghiên cứu lâm sàng.
• Trong một nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh có sự phơi nhiễm thuốc tương tự như sự phơi nhiễm quan sát được ở bệnh nhân, sự thay đổi so với ban đầu của khoảng QTcF trung bình theo thời gian đã loại trừ sự thay đổi do giả dược (placebo-subtracted) là 7 miligiây (khoảng tin cậy ± 4 miligiây). Không người nào có QTcF >450 miligiây. Ngoài ra, không quan sát thấy loạn nhịp có ý nghĩa trên lâm sàng trong suốt thời gian tiến hành thử nghiệm. Đặc biệt, không quan sát thấy có các cơn xoắn đỉnh (thoáng qua hoặc kéo dài).
• Kéo dài đáng kể khoảng QT có thể xảy ra khi sử dụng không thích hợp Tasigna với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc các thuốc được biết có khả năng kéo dài khoảng QT, và/hoặc với thức ăn (xem phần Tương tác). Tình trạng hạ kali và magnesi máu có thể làm tăng nguy cơ này hơn. Kéo dài khoảng QT có thể đưa bệnh nhân đến nguy cơ tử vong.

Phải thận trọng khi dùng Tasigna cho những bệnh nhân có khoảng QTc kéo dài hoặc có nguy cơ cao khoảng QTc kéo dài như những bệnh nhân bị:

Khoảng QT kéo dài bẩm sinh:

• Bệnh tim nặng hoặc không kiểm soát được bao gồm mới bị nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định hoặc chậm nhịp tim có ý nghĩa lâm sàng.
• Đang dùng các thuốc chống loạn nhịp tim hoặc các chất khác làm kéo dài khoảng QT.
• Nên theo dõi chặt chẽ tác động trên khoảng QT, và khuyến cáo đo điện tâm đồ lúc ban đầu trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và theo chỉ định trên lâm sàng. Phải điều chỉnh tình trạng hạ kali và magnesi máu trước khi dùng Tasigna và nên theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị.
• Đột tử: Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã có báo cáo về một số ít các trường hợp (0,1 đến 1%) đột tử ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib dùng Tasigna mà có tiền sử bệnh tim hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch cao. Các bệnh mắc đồng thời cùng với bệnh ác tính cũng thường đưa đến việc sử dùng đồng thời nhiều thuốc. Những bất thường tái cực tâm thất có thể là những yếu tố đóng góp. Dựa trên theo dõi hậu mãi về mức tiếp xúc theo số bệnh nhân-năm, tỉ lệ báo cáo ước tính của các báo cáo tự phát về đột tử là 0,02% trên bệnh nhân-năm. Không có trường hợp đột tử nào được báo cáo trong nghiên cứu pha III ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán.
• Các biến cố tim mạch: Các biến cố tim mạch đã được báo cáo trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, pha III với Tasigna ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tính mới được chẩn đoán và được quan sát ở các báo cáo hậu mãi. Với thời gian điều trị trung vị là 60,5 tháng ở thử nghiệm lâm sàng, các biến cố tim mạch độ 3 hoặc 4 bao gồm tắc động mạch ngoại biên (1,4% và 1,1% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg hai lần một ngày), bệnh tim thiếu máu cục bộ (2,2% và 6,1% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg, hai lần một ngày), bệnh thiếu máu não cục bộ (1,1% và 2,2% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg, hai lần một ngày). Nếu xuất hiện dấu hiệu hoặc triệu chứng cấp của các biến cố tim mạch, đề nghị bệnh nhân đi khám ngay lập tức. Cần đánh giá tình trạng tim mạch của bệnh nhân, theo dõi các yếu tố nguy cơ tim mạch và chủ động xử trí trong khi điều trị với Tasigna, dựa trên các hướng dẫn điều trị chuẩn.
• Ứ dịch: Các dạng ứ dịch nghiêm trọng liên quan đến thuốc quan sát thấy ở nghiên cứu lâm sàng pha III trên bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML) mới được chẩn đoán như tràn dịch màng phổi, phù phổi và tràn dịch màng tim là ít gặp (0,1% đến 1%). Các biến cố tương tự cũng được quan sát thấy ở các báo cáo hậu mãi. Tăng cân nhanh không mong muốn nên được xem xét một cách cẩn thận. Nếu xuất hiện dấu hiệu ứ dịch nghiêm trọng trong khi điều trị với Tasigna, cần đánh giá nguyên nhân và có biện pháp điều trị phù hợp.
• Tái hoạt hóa viêm gan B: Sự tái hoạt hóa viêm gan B có thể xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm vi rút này mạn tính sau khi sử dụng một chất ức chế tyrosin kinase (TKI), ví dụ như Tasigna. Một vài trường hợp có liên quan đến việc sử dụng nhóm thuốc BCR-ABL TKI dẫn đến suy gan cấp hoặc viêm gan tối cấp dẫn đến phải ghép gan hoặc tử vong.
• Bệnh nhân nên được xét nghiệm phát hiện nhiễm vi rút viêm gan B trước khi khởi đầu điều trị bằng Tasigna. Những bệnh nhân hiện tại đang sử dụng Tasigna nên được xét nghiệm ban đầu về nhiễm vi rút viêm gan B để xác định những người nhiễm vi rút mạn tính. Nên hỏi ý kiến các chuyên gia về bệnh gan và điều trị viêm gan B trước khi khởi đầu điều trị ở bệnh nhân có huyết thanh dương tính với vi rút viêm gan B (kể cả những người bị viêm gan thể hoạt động) và bệnh nhân có xét nghiệm dương tính với vi rút viêm gan B trong quá trình trị liệu. Những người mang vi rút viêm gan B cần điều trị bằng TASIGNA nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các triệu chứng và dấu hiệu của nhiễm vi rút viêm gan B thể hoạt động trong suốt quá trình trị liệu và vài tháng sau khi chấm dứt trị liệu.

Xét nghiệm cận lâm sàng và theo dõi:

• Lipid máu: Trong một nghiên cứu pha III ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính, 1,1% số bệnh nhân được điều trị với 400mg Tasigna hai lần một ngày có tăng cholesterol máu toàn phần ở mức 3/4, tuy nhiên mức cholesterol máu toàn phần này không thấy ở nhóm bệnh nhân dùng Tasigna 300mg hai lần một ngày. Khuyến cáo xác định các chỉ số lipid máu trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna, và tiến hành đánh giá vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau khi điều trị và ít nhất mỗi năm một lần trong quá trình điều trị kéo dài. Nếu cần dùng chất ức chế enzym HMG-CoA reductase (một thuốc hạ lipid máu), xem phần Tương tác trước khi bắt đầu điều trị, vì các chất ức chế enzyme HMG-CoA reductase được chuyển hóa qua con đường CYP3A4.
• Glucose máu: Trong một nghiên cứu pha III ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu tủy mạn; 6,9% số bệnh nhân điều trị với Tasigna 400mg hai lần một ngày có tăng glucose máu ở mức 3/4 và 7,2% số bệnh nhân điều trị với Tasigna 300mg hai lần một ngày có tăng glucose máu ở mức 3/4. Khuyến cáo đánh giá nồng độ glucose máu trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và theo dõi trong suốt quá trình điều trị theo chỉ định lâm sàng. Nếu kết quả xét nghiệm cho phép điều trị, bác sĩ nên theo các hướng dẫn điều trị và thực hành lâm sàng chuẩn ở địa phương.
• Tương tác: Nên tránh dùng Tasigna với các thuốc là những chất ức chế CYP3A4 mạnh và các thuốc có thể kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp. Nếu việc điều trị với các thuốc trên là cần thiết, nên ngưng điều trị với Tasigna nếu có thể. Nếu không thể tạm thời ngưng điều trị với Tasigna, cần theo dõi sát bệnh nhân về sự kéo dài khoảng QT.
• Sử dụng đồng thời Tasigna với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ Tasigna tới một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, với những bệnh nhân dùng Tasigna, nên lựa chọn việc sử dụng đồng thời các liệu pháp thay thế mà ít có khả năng gây cảm ứng CYP3A4.
• Ảnh hưởng của thức ăn: Sinh khả dụng của Tasigna tăng lên do thức ăn. Không được dùng Tasigna cùng với thức ăn và nên dùng thuốc 2 giờ sau khi ăn. Không nên dùng thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc.
• Nên tránh dùng nước bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4 ở bất cứ thời điểm nào.
• Suy gan: Suy gan có ảnh hưởng vừa phải đến dược động học của Tasigna. Dùng liều đơn Tasigna dẫn tới tăng diện tích dưới đường cong (AUC) lần lượt là 35%, 35% và 19% ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ, trung bình và nặng so với nhóm chứng là những người có chức năng gan bình thường. Cmax dự đoán của Tasigna ở trạng thái ổn định cho thấy tăng lần lượt là 29%, 18% và 22%. Các nghiên cứu lâm sàng đã loại trừ những bệnh nhân có men ALT và/hoặc AST >2,5 lần (hoặc >5, nếu có liên quan đến bệnh) giới hạn trên của mức bình thường và/hoặc bilirubin toàn phần >1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Tasigna chuyển hóa chủ yếu ở gan. Cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan.
• Men lipase huyết thanh: Đã quan sát thấy tăng men lipase trong huyết thanh. Khuyến cáo thận trọng đối với bệnh nhân có tiền sử bị viêm tụy. Trong trường hợp men lipase tăng có kèm theo các triệu chứng ở bụng, phải tạm ngừng dùng thuốc và có những biện pháp chẩn đoán thích hợp để loại trừ viêm tụy.
• Cắt dạ dày toàn phần: Sinh khả dụng của Tasigna có thể bị giảm ở những bệnh nhân cắt dạ dày toàn phần. Cần theo dõi thường xuyên hơn ở những bệnh nhân này.
• Hội chứng ly giải khối u: Các trường hợp hội chứng ly giải khối u được báo cáo ở các bệnh nhân đã điều trị bằng Tasigna.
• Lactose: Vì viên nang có chứa lactose, không khuyến cáo dùng Tasigna cho bệnh nhân có vấn đề về không dung nạp galactose di truyền hiếm gặp, thiếu men lactase nghiêm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng Tasigna cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu ở động vật không cho thấy tính gây quái thai, nhưng đã thấy độc tính với phôi và thai ở các liều gây độc cho vật mẹ. Không nên dùng Tasigna trong thai kỳ trừ khi cần thiết. Nếu thuốc được dùng trong khi mang thai, phải thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ có thể có đối với thai.

Phụ nữ cho con bú:

• Chưa rõ Tasigna có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy là Tasigna được bài tiết vào sữa mẹ. Phụ nữ đang dùng Tasigna không được cho con bú vì nguy cơ đối với trẻ không được loại trừ.

Khả năng sinh sản:

• Ảnh hưởng của Tasigna lên khả năng sinh sản ở nam và nữ chưa được biết. Ở chuột lớn đực và cái được thử nghiệm cho dùng liều cao nhất gấp khoảng 5 lần liều khuyến cáo cho người, không thấy ảnh hưởng trên sự chuyển động/số lượng tinh trùng và trên khả năng sinh sản.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu được thực hiện về tác động của Tasigna trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Những bệnh nhân bị chóng mặt, giảm thị lực hoặc có các tác dụng không mong muốn mà có khả năng ảnh hưởng đến sự an toàn khi lái xe hoặc sử dụng máy móc thì nên ngừng những hoạt động này chừng nào các tác dụng không mong muốn trên vẫn còn.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.