Thuốc Spexib 150mg, Hộp 150 viên

Thành phần

• Ceritinib: 150mg

Công dụng (Chỉ định)

• Ceritinib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến xa tại chỗ hoặc di căn, dương tính với ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Liều dùng

Nhóm bệnh nhân đích nói chung:

• Liều được khuyến cáo của Ceritinib là 750mg dùng đường uống một lần mỗi ngày lúc đói (ít nhất một giờ trước bữa ăn hoặc hai giờ sau bữa ăn) tại cùng một thời điểm mỗi ngày.
• Liều tối đa được khuyến cáo là 750mg/ngày.
• Tiếp tục điều trị nếu thuốc còn đem lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân.

Thay đổi liều:

• Dựa trên độ an toàn và khả năng dung nạp của bệnh nhân, có thể cần tạm ngừng và/hoặc giảm liều Ceritinib. Nếu cần giảm liều do một phản ứng bất lợi nào của thuốc không được nêu trong bảng 1, nên giảm liều dùng hàng ngày Ceritinib dần từng bước mỗi lần 150 mg. Cân nhắc phát hiện sớm và xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc bằng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ chuẩn.
• Nên ngừng dùng Ceritinib nếu bệnh nhân không dung nạp được liều 300 mg/ngày lúc đói hoặc liều 150 mg/ngày khi dùng cùng thức ăn.

Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa:

• Đối với bệnh nhân uống 750mg/ngày khi đói gặp các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa, giảm liều hàng ngày xuống còn 450 mg dùng với thức ăn để giảm kích ứng tại chỗ đường tiêu hoá trong khi vẫn duy trì dùng Ceritinib. Các khuyến cáo điều chỉnh liều bổ sung để kiểm soát các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa được cung cấp trong Bảng 7.
• Nếu phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa xảy ra cùng với các phản ứng bất lợi ngoài đường tiêu hóa khác được liệt kê trong Bảng 7, cần phải tuân thủ các khuyến cáo giảm liều dùng Ceritinib để kiểm soát các phản ứng bất lợi cụ thể ngoài đường tiêu hóa (Bảng 7).

Bảng 7 tóm tắt các khuyến cáo về tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn Ceritinib trong quá trình xử trí một số phản ứng bất lợi (ADR) cụ thể của thuốc.

Xem bảng 7:

Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa (Gl)a:

• Đối với các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa mức độ nhẹ với liều 750mg dùng lúc đói, giảm liều xuống còn 450mg dùng cùng với thức ăn.
• Đối với các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa mức độ nặng (độ 3) hoặc không thể dung nạp được ở liều 750mg dùng lúc đói, ngưng Ceritinib đến khi hồi phục và sau đó tiếp tục dùng Ceritinib với liều 450mg cùng với thức ăn.
• Đối với bệnh nhân vừa giảm liều hàng ngày còn 600mg hoặc 450mg lúc đói gặp các phản bất lợi trên đường tiêu hóa, cần xem xét giảm liều hàng ngày tương ứng xuống còn 300mg hoặc 150mg dùng với thức ăn.
• Đối với bệnh nhân dùng 450mg với thức ăn, xem xét tiếp tục giảm liều Ceritinib xuống còn 300mg dùng với thức ăn, sau đó còn 150mg dùng với thức ăn cho các phản ứng bất lợi sau đó nếu cần.
• Đối với bệnh nhân dùng 300mg với thức ăn, xem xét tiếp tục giảm liều Ceritinib xuống còn 150mg với thức ăn cho các phản ứng bất lợi sau đó nếu cần.
• Theo dõi và kiểm soát bệnh nhân sử dụng các tiêu chuẩn chăm sóc như được chỉ định, bao gồm chống tiêu chảy, chống nôn mửa, hoặc thay thế bằng dịch truyền.

Tăng alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartat aminotransferase (AST) cao hơn 5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường nhưng bilirubin toàn phần < 2 lần giới hạn trên của glá trị bình thường:

• Ngừng dùng Ceritinib cho đến khi các chỉ số trở về mức ban đầu trước khi dùng thuốc hoặc < 3 lần giới hạn trên của glá trị bình thướng, sau đó bắt đầu dùng lại Ceritinib với liều giảm bớt 150mg.

ALT hoặc AST tăng hơn 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, đồng thời bilirubin toàn phần cao hơn 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thướng (trong trường hợp không có biểu hiện ứ mật hoặc tan huyết):

• Ngừng dùng vĩnh viễn Ceritinib.

Viêm phổi liên quan đến điều trị ở bất cứ mức độ nào:

• Ngừng dùng vĩnh viễn Ceritinib.

Khoảng QT hiệu chỉnh dài hơn 500 ms trên ít nhất 2 kết quả điện tâm đồ độc lập:

• Ngừng dùng Ceritinib cho đến khi khoảng QT hiệu chỉnh trở về bình thường hoặc QT hiệu chỉnh < 481 ms, sau đó bắt đầu dùng lại Ceritinib với liều giảm bớt 150mg.

Khoảng QT hiệu chỉnh lớn hơn 500 ms hoặc lớn hơn 60 ms so với trước khi dùng thuốc và xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc có các dấu hlệu/triệu chứng loạn nhịp nghiêm trọng:

• Ngừng dùng vĩnh viễn Ceritinib.

Nhịp tim chậmb (có biểu hiện triệu chứng, có thể nghiêm trọng và có ỷ nghĩa y khoa, cần chỉ định can thiệp y tế):

• Ngừng dùng Ceritinib cho đến khi không còn triệu chứng chậm nhịp hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trử lên.
• Xem xét các thuốc dùng đồng thời có khả năng gây chậm nhịp tim cũng như các thuốc hạ huyết áp.
• Nếu đã xác định chậm nhịp là do các thuốc sử dụng đồng thời và đã ngừng sử dụng các thuốc này, hoặc đã hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Ceritinib ở mức liều trước đó khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp tim hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên.
• Nếu chậm nhịp không phải do các thuốc dùng đồng thời hoặc không ngừng hay giảm liều được các thuốc dùng đồng thời, bắt đầu dùng lạl Ceritinib với liều giảm bớt 150mg khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên.

Chậm nhịp timb (đe dọa tính mạng, chỉ định điều trị cấp cứu):

• Ngừng vĩnh viễn Ceritinib nếu các thuốc dùng đồng thời được xác định là không gây chậm nhịp tim.
• Nếu đã xác định chậm nhịp tim là do các thuốc sử dụng đồng thời và đã ngừng sử dụng các thuốc này, hoặc đã hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Ceritinib bằng cách giảm liều 300mg khi bệnh nhân hồi phục không có triệu chứng do chậm nhịp hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lẽn và cần theo dõi thường xuyên.

Tăng glucose huyết dai dẳng > 250mg/dL mặc dù đã sử dụng liệu pháp điều trị đál tháo đường phù hợp:

• Ngừng dùng Ceritinib cho đến khi kiểm soát tét glucose huyết, sau đó bắt đầu dùng lạl Ceritinib bằng cách giảm liều 150mg.
• Nếu glucose huyết không được kiểm soát tốt mặc dù đã áp dụng các chăm sóc y tế phù hợp, ngừng dùng vĩnh viễn Ceritinib.

Tăng lipase hoặc amylase từ độ 3 trở lên:

• Ngừng dùng Ceritinib cho đến khi llpase hoặc amylase trở về độ 1 trở xuống, sau đó bắt đầu dùng lại bằng cách giảm liều 150mg.

1. Nếu phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa xảy ra cùng với các phản ứng bất lợi ngoài đường tiêu hóa khác được liệt kê trong bảng này, cần phải tuân thủ các khuyến cáo giảm dùng Ceritinib để kiểm soát các phản ứng bất lợi ngoài đường tiêu hóa.
2. Nhịp tim dưới 60 lần/phút.
3. Ngừng vĩnh viễn nếu tái phát.

Trong quá trình điều trị bằng Ceritinib, tránh dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A. Nếu bắt buộc phải sử dụng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A, giảm liều còn khoảng 1/3 mức liều Ceritinib, làm tròn đến bội số gần nhất của mức liều 150 mg. Sau khi ngừng dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A, quay trở lại dùng liều Ceritinib như trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế mạnh CYP3A.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:

• Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ đến trung bình. Nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng do chưa có kinh nghiệm sử dụng Ceritinib cho quần thể bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan:

• Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ. Nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình đến nặng.

Bệnh nhi:

• Độ an toàn và hiệu quả của Ceritinib chưa được thiết lập trên đối tượng bệnh nhi.

Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi):

• Các dữ liệu hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của Ceritinib trên bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên cho thấy không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi.

Cách dùng

• Nên uống Ceritinib 1 lần/ngày lúc đói (ít nhất một giờ trước bữa ăn hoặc hai giờ sau bữa ăn vào cùng một thời điểm hàng ngày. Nên nuốt cả viên nang Ceritinib với nước. Không nên nhai hoặc bẻ viên nang.
• Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa cần xem xét giảm liều Ceritinib và dùng cùng với thức ăn
• Nếu quên uống thuốc, bệnh nhân không nên dùng liều đó mà dùng liều quy định tiếp theo.

Quá liều

• Chưa có kinh nghiệm về quá liều Ceritinib được ghi nhận trên người.

Cách xử lý:

• Nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả các trường hợp quá liều.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Thuốc chống chỉ định trong trường hợp bệnh nhân bị dị ứng hoặc tăng mẫn cảm với các thành phần của thuốc.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tóm tắt dữ liệu về độ an toàn:

Các phản ứng bất lợi của thuốc dưới đây phản ánh tình hình sử dụng Ceritinib trên 925 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa dương tính với ALK được điều trị với liều khởi đầu uống 750 mg một lần mỗi ngày trong 7 nghiên cứu lâm sàng bao gồm hai nghiên cứu ngẫu nhiên, pha 3, có đối chứng chủ động.

Thời gian trung vị sử dụng Ceritinib là 44,9 tuần (dao động từ 0,1 đến 200,1 tuần). Giảm liều được ghi nhận trên 62,2% bệnh nhân và tạm ngừng liều được ghi nhận trên 74,8% bệnh nhân. Tỷ lệ các biến cố bất lợi dẫn đến phải ngừng dùng thuốc vĩnh viễn là 12,1%. Các biến cố bất lợi thường gặp nhất (>0,5%) dẫn đến phải ngừng dùng thuốc là viêm phổi (0,6%) và suy hô hấp (0,6%).

Các phản ứng bất lợi của thuốc với tần suất ≥10% là tiêu chảy, buồn nôn, nôn, các xét nghiệm gan bất thường, mệt mỏi, đau bụng, giảm cảm giác ăn ngon, giảm cân, táo bón, tăng creatinin máu, ban đỏ, thiếu máu và rối loạn thực quản.

Các phản ứng bất lợi độ 3/4 với tần suất ≥5% bao gồm các xét nghiệm chức năng gan bất thường, mệt mỏi, nôn, tăng glucose máu, buồn nôn và tiêu chảy.

Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng:

Bảng 8 trình bày các phản ứng bất lợi sắp xếp theo tần suất của Ceritinib được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị với liều khởi đầu 750 mg (N=925) trong 7 nghiên cứu lâm sàng.

Các biến cố bất lợi được liệt kê theo hệ cơ quan theo phân loại MedDRA. Trong mỗi phân nhóm theo hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo tần suất xuất hiện, với biến cố bất lợi thường gặp nhất được liệt kê đầu tiên. Ngoài ra, các mức độ tần suất tương ứng sử dụng quy ước dưới đây (CIOMS III) được áp dụng cho từng phản ứng bất lợi: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000) và chưa biết rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có).

Xem bảng 8:

1. Đau bụng bao gồm những bệnh nhân đau bụng, đau thượng vị, khó chịu vùng bụng, khó chịu vùng thượng vị.
2. Các xét nghiệm gan bất thường bao gồm các bệnh nhân có tăng Alanin Aminotransferase, Aspartat Aminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase, Bilirubin máu, các transaminase, tăng men gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường, xét nghiệm chức năng gan tăng, Alkaline Phosphatase máu tăng.
3. Xét nghiệm chức năng gan bất thường bao gồm các bệnh nhân có chức năng gan bất thường, tăng bilirubin máu.dĐộc tính trẽn gan bao gồm các bệnh nhân có tổn thưomg gan do thuốc, viêm gan ứ mật, tổn thưomg tế bào gan, độc tính trẽn gan.
4. Chậm nhịp tlm bao gồm các bệnh nhân bị chậm nhịp tlm và nhịp xoang chậm.
5. Rối loạn thực quản bao gồm các bệnh nhân bị khó tiêu, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, khó nuốt.
6. Mệt mỏi bao gồm các bệnh nhân bị mệt mỏi và suy nhược.
7. Viêm màng tlm bao gồm các bệnh nhân bị tràn dịch màng ngoài tlm và viêm màng ngoài tim
8. Viêm phổi bao gồm các bệnh nhân bị bệnh phổi mô kẽ và viêm phổi.
9. Ban đỏ bao gồm các bệnh nhân có ban đỏ, viêm da dạng trứng cá, ban đỏ dạng dát sẩn.
10. Suy thận bao gồm các bệnh nhân tổn thưomg thận và suy thận cấp.
11. Suy giảm chức năng thận bao gồm các bệnh nhân có tăng urẽ huyết và suy giảm chức năng thận.
12. Rối loạn thị giác bao gồm các bệnh nhân bị suy yếu thị lực, nhìn mò, hoa mắt, có hiện tượng ruồi bay, giảm thị lực, rối loạn điều tiết, viễn thị.

Phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa:

• Trong một nghiên cứu lâm sàng của Ceritinib so sánh liều 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày dùng với thức ăn (N=44, N=46) với liều 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn (N=45), phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa (tất cả các mức độ phản ứng bất lợi gồm tiêu chảy, nôn và buồn nôn) thấp hơn ở nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn (tương ứng 47,7%; 45,5% và 22,7%) so với nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg (tương ứng 64,4%; 62,2% và 42,2%). Các phản ứng bất lợi độ 1 của tiêu chảy, buồn nôn và nôn xảy ra lần lượt là 43,2%; 29,5% và 18,2% đối với bệnh nhân trong nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn và 51,1%; 40,0% và 33,3% ở nhóm bệnh nhân nhịn ăn dùng liều 750 mg. Các phản ứng bất lợi độ 2 của tiêu chảy, buồn nôn và nôn xảy ra lần lượt là 4,5%; 15,9% và 4,5% đối với bệnh nhân trong nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn và 13,3%; 15,6% và 2,2% ở nhóm bệnh nhân nhịn ăn dùng liều 750 mg. Không có trường hợp bị tiêu chảy, buồn nôn và nôn mửa ở mức độ 3 hoặc 4 ở nhóm dùng liều 450 mg với thức ăn, trong khi tỷ lệ này là 0%; 6,7% và 6,7% trong nhóm nhịn ăn dùng liều 750 mg. Hồ sơ an toàn tổng thể trong nghiên cứu này phù hợp với nghiên cứu đã được thiết lập cho Ceritinib.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt:

• Trong 7 thử nghiệm lâm sàng, 168 trong số 925 bệnh nhân (18,2%) điều trị bằng Ceritinib từ 65 tuổi trở lên. Dữ liệu về độ an toàn của thuốc trên bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên tương tự trên bệnh nhân dưới 65 tuổi.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc có thể gây tăng nồng độ ceritinib trong huyết tương:

• Trên đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều đơn ceritinib 450 mg với ketoconazol (200 mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP3A/P-gp, làm tăng AUC của ceritinib 2,9 lần và tăng Cmax 1,2 lần so với dùng ceritinib đơn độc. AUC ở trạng thái ổn định của ceritinib với liều giảm khi dùng cùng ketoconazol 200 mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày được mô phỏng tương tự AUC của ceritinib dùng đơn độc ở trạng thái ổn định. Nếu bắt buộc phải sử dụng cùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A, bao gồm nhưng không giới hạn trong danh sách các thuốc sau: ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và nefazodon, giảm liều ceritinib đi khoảng 1/3, làm tròn đến bội số gần nhất của mức liều 150 mg. Sau khi ngừng dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A, dùng lại liều ceritinib như trước khi dùng các thuốc ức chế mạnh CYP3A.
• Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib là cơ chất của chất vận chuyển qua màng P-glycoprotein (P-gp). Nếu dùng ceritinib cùng các thuốc ức chế P-gp có thể làm gia tăng nồng độ ceritinib. Thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-gp và theo dõi cẩn thận các phản ứng bất lợi của thuốc.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương:

• Trên đối tượng khỏe mạnh, sử dụng đồng thời ceritinib liều đơn với rifampicin (600 mg hàng ngày trong 14 ngày), một thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp, làm giảm 70% AUC của ceritinib và 44% Cmax so với khi dùng ceritinib đơn độc. Sử dụng đồng thời ceritinib với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương. Tránh sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A, bao gồm nhưng không giới hạn carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin và St. John’s Wort (Hypericum perforatum). Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng P-gp.

Các thuốc có nồng độ trong huyết tương thay đổi do ceritinib:

• Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib ức chế cạnh tranh quá trình chuyển hóa của midazolam, cơ chất của CYP3A, và diclofenac, cơ chất của CYP2C9. Tác dụng ức chế CYP3A phụ thuộc thời gian cũng được ghi nhận. Giá trị Cmax của ceritinib ở trạng thái ổn định ở mức liều được khuyến cáo trên lâm sàng là 750 mg/ngày có thể vượt quá giá trị Ki ức chế CYP3A và CYP2C9 cho thấy ceritinib có thể ức chế thanh thải của các thuốc khác được chuyển hóa bởi các enzym này ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Có thể cần thiết phải giảm liều khi dùng đồng thời với các thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A và CYP2C9. Tránh dùng đồng thời ceritinib với các cơ chất của CYP3A đã được biết có chỉ số điều trị hẹp (như astemizol, cisaprid, ciclosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, tacrolimus, alfentanil và sirolimus) và cơ chất của CYP2C9 đã được biết có chỉ số điều trị hẹp (như phenytoin và warfarin).
• Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib cũng ức chế CYP2A6 và CYP2E1 ở nồng độ liên quan trên lâm sàng. Do đó, ceritinib có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc dùng cùng được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzym này. Thận trọng khi dùng thuốc đồng thời với các cơ chất của CYP2A6 và CYP2E1 và theo dõi thận trọng các phản ứng bất lợi.

Các thuốc là cơ chất của các kênh vận chuyển:

• Dựa trên các dữ liệu in vitro, ceritinib không ức chế các bơm xuất bào không điển hình như BCRP, P-gp hoặc MRP2, các kênh vận chuyển tái thu hồi tại tế bào gan như OATP1B1 hay OATP1B3, kênh vận chuyển tái hấp thu anion hữu cơ tại thận OAT1 và OAT3 hoặc kênh vận chuyển tái hấp thu cation hữu cơ OCT1 hoặc OCT2 ở nồng độ có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, không có khả năng xảy ra tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng do sự ức chế ceritinib qua trung gian các cơ chất của các kênh vận chuyển này.

Các chất ảnh hưởng đến pH dạ dày:

• Các thuốc làm giảm acid dạ dày (như các thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng H2, thuốc kháng acid) có thể làm thay đổi độ tan của ceritinib và làm giảm sinh khả dụng của nó vì ceritinib có độ hòa tan phụ thuộc vào pH và trở nên kém hòa tan khi pH tăng in vitro. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc ở người khỏe mạnh (N=22), dùng kết hợp liều đơn 750 mg ceritinib và esomeprazole (thuốc ức chế bơm proton) liều 40 mg mỗi ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ ceritinib (AUCinf và Cmax giảm tương ứng 76% và 79%). Tuy nhiên, dùng kết hợp liều đơn 750 mg ceritinib với các thuốc ức chế bơm proton trong 6 ngày trong một phân nhóm bệnh nhân từ nghiên cứu X2101 cho thấy khả năng phơi nhiễm với ceritinib kém hơn so với nhóm người khỏe mạnh như AUC (khoảng tin cậy 90%) giảm 30% (0%, 52%) và Cmax (khoảng tin cậy 90%) giảm 25% (5%, 41%) và không quan sát thấy ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ ceritinib ở trạng thái ổn định sau khi dùng ceritinib một lần mỗi ngày.
• Điều này tiếp tục được khẳng định bởi một phân tích phân nhóm dựa trên ba nghiên cứu lâm sàng (N >400) trong đó những bệnh nhân có dùng và không dùng thuốc ức chế bơm proton cho thấy tương đương về nồng độ ở trạng thái ổn định và hiệu quả và an toàn về mặt lâm sàng.

Tương tác thuốc-thức ăn/đồ uống:

• Sinh khả dụng của ceritinib tăng khi có mặt thức ăn phụ thuộc vào lượng chất béo trong bữa ăn. Nên dùng Ceritinib lúc đói. Không nên ăn ít nhất 2 giờ trước và 1 giờ sau khi dùng Ceritinib.
• Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng bất lợi trên đường tiêu hóa cần xem xét giảm liều Ceritinib dùng với thức ăn
• Bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh dùng bưởi hoặc nước ép bưởi do chúng ức chế CYP3A ở thành ruột và có thể làm tăng sinh khả dụng của ceritinib.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Độc tính trên gan:

• Độc tính trên gan xảy ra với tỷ lệ 1,1% bệnh nhân điều trị bằng Ceritinib trong các nghiên cứu lâm sàng. Tăng ALT ở mức độ 3 hoặc 4 được ghi nhận trên 25% bệnh nhân dùng Ceritinib. ALT tăng hơn 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường kèm theo bilirubin toàn phần tăng gấp 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường, trong khi phosphatase kiềm không tăng, được ghi nhận trong số dưới 1% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng. Đa số các trường hợp có thể kiểm soát được bằng cách ngừng và/hoặc giảm liều. Một vài trường hợp phải ngừng dùng Ceritinib.
• Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan (bao gồm ALT, AST và bilirubin toàn phần) trước khi bắt đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Ở bệnh nhân có tăng transaminase, nên theo dõi transaminase gan và bilirubin toàn phần thường xuyên hơn theo chỉ định lâm sàng.

Bệnh phổi mô kẽ/Viêm phổi:

• Bệnh phổi mô kẽ nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong hoặc bệnh viêm phổi đã được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị bằng Ceritinib trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các trường hợp nặng/đe dọa tính mạng này đã cải thiện hoặc đã khỏi sau khi tạm ngừng dùng Ceritinib.
• Theo dõi các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện của viêm phổi. Loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm phổi và ngừng sử dụng vĩnh viễn Ceritinib cho bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi do thuốc.
• Kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị bằng Ceritinib. Kéo dài khoảng QTc có thể dẫn đến làm tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất (như xoắn đỉnh) hoặc đột tử. Một phân tích trung tâm trên dữ liệu điện tâm đồ cho thấy khoảng QTc >500 ms xuất hiện mới trên 12 bệnh nhân (1,3%), trong đó 6 người có khoảng QTc tăng >450 ms so với ban đầu. Có 58 bệnh nhân (6,3%) có khoảng QTc tăng >60 ms so với ban đầu. Một phân tích dược động học/dược lực học cho thấy ceritinib gây tăng khoảng QTc phụ thuộc nồng độ.
• Tránh sử dụng Ceritinib cho bệnh nhân có hội chứng kéo dài khoảng QT bẩm sinh. Khuyến cáo theo dõi thường kỳ điện tâm đồ và điện giải (như kali) cho bệnh nhân bị suy tim sung huyết, loạn nhịp chậm hoặc các bất thường về điện giải và trên bệnh nhân đang dùng các thuốc làm kéo dài khoảng QT. Điều chỉnh điện giải theo chỉ định lâm sàng trong trường hợp nôn, tiêu chảy, mất nước hoặc suy giảm chức năng thận. Ngừng dùng vĩnh viễn Ceritinib cho bệnh nhân có khoảng QTc trên 500 ms hoặc dài hơn 60 ms so với trước khi dùng thuốc và có xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa dạng hoặc các dấu hiệu/triệu chứng của loạn nhịp nghiêm trọng. Ngừng dùng Ceritinib cho bệnh nhân có khoảng QTc >500 ms trên ít nhất 2 kết quả điện tâm đồ riêng rẽ cho đến khi điện tâm đồ trở về bình thường hoặc khoảng QTc dưới 481 ms, sau đó bắt đầu dùng lại Ceritinib bằng cách giảm liều 150mg.

Chậm nhịp tim:

• Các trường hợp chậm nhịp tim không có biểu hiện triệu chứng đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Ceritinib trong các nghiên cứu lâm sàng.
• Tránh dùng phối hợp Ceritinib với các thuốc khác gây chậm nhịp tim (như thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi không phải là dẫn chất dihydropyridin, clonidin và digoxin) trong khả năng có thể. Theo dõi thường xuyên nhịp tim và huyết áp. Trong trường hợp nhịp chậm có biểu hiện triệu chứng nhưng không đe dọa tính mạng, ngừng dùng Ceritinib cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên, xem xét các thuốc dùng đồng thời và hiệu chỉnh liều Ceritinib nếu cần thiết. Ngừng dùng vĩnh viễn Ceritinib trong trường hợp chậm nhịp tim đe dọa tính mạng nếu chậm nhịp tim không phải do các thuốc dùng cùng gây ra. Tuy nhiên, nếu dùng Ceritinib cùng các thuốc đã được biết gây chậm nhịp tim hoặc hạ huyết áp, ngừng dùng Ceritinib cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên. Trong trường hợp có thể ngừng các thuốc dùng cùng hoặc hiệu chỉnh liều các thuốc này, bắt đầu dùng lại Ceritinib bằng cách giảm liều 300 mg cho đến khi hồi phục chậm nhịp tim không còn biểu hiện triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 lần/phút trở lên và theo dõi thường xuyên.

Phản ứng bất lợi về đường tiêu hóa:

• Trong các nghiên cứu lâm sàng với Ceritinib, tiêu chảy, buồn nôn và nôn được ghi nhận rất phổ biến; 12,5% bệnh nhân được ghi nhận có tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn ở mức độ 3/4.
• Theo dõi và quản lý bệnh nhân theo chương trình chăm sóc chuẩn, bao gồm chống tiêu chảy, chống nôn hoặc bù dịch theo chỉ định lâm sàng. Ngừng hoặc giảm liều dùng thuốc với thức ăn có thể được áp dụng trong trường hợp cần thiết. Nếu xuất hiện nôn trong quá trình điều trị, bệnh nhân không nên dùng liều bổ sung nhưng nên tiếp tục dùng liều theo lịch trình tiếp theo.

Tăng glucose huyết:

• Biến cố tăng glucose huyết (tất cả các mức độ) đã được ghi nhận dưới 10% bệnh nhân điều trị bằng Ceritinib trong các thử nghiệm lâm sàng; 5,4% bệnh nhân được ghi nhận có biến cố ở mức độ 3/4. Nguy cơ tăng glucose huyết cao hơn trên bệnh nhân đái tháo đường và/hoặc sử dụng đồng thời các thuốc steroid.
• Theo dõi glucose huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Ceritinib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng. Bắt đầu sử dụng hoặc tối ưu hóa các thuốc chống tăng glucose huyết theo chỉ định (xem mục Liều lượng và Cách dùng và mục Tác dụng ngoại ý).

Tăng lipase và/hoặc amylase:

• Tăng lipase và/hoặc amylase đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng Ceritinib trong các nghiên cứu lâm sàng.
• Theo dõi nồng độ lipase và amylase trước khi bắt đầu điều trị bằng Ceritinib và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Chưa có các dữ liệu về sử dụng Ceritinib cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu về độc tính sinh sản (như nghiên cứu trên sự phát triển của bào thai-thai nhi) trên chuột cống và thỏ có thai cho thấy dùng ceritinib không gây độc với thai nhi hoặc không gây dị tật trong giai đoạn hình thành các cơ quan. Tuy nhiên, nồng độ thuốc trong huyết tương mẹ thấp hơn mức đã được ghi nhận khi dùng liều khuyến cáo là 750 mg trong các thử nghiệm lâm sàng. Nguy cơ trên người chưa được biết rõ. Không nên dùng Ceritinib cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích tiềm tàng của thuốc vượt trội nguy cơ trên thai nhi.

Phụ nữ cho con bú:

• Chưa rõ ceritinib có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do nhiều thuốc bài tiết qua sữa mẹ và do nguy cơ các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên trẻ sơ sinh, nên quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng Ceritinib dựa trên mức độ quan trọng của Ceritinib đối với người mẹ.

Khả năng sinh sản:

• Chưa biết rõ về khả năng gây vô sinh của Ceritinib trên bệnh nhân nam và nữ.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Ceritinib ít ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Vì bệnh nhân có thể thấy mệt mỏi hoặc là rối loạn thị giác do đó cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc trong suốt quá trình điều trị.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.